Οταν τα Μαθηματικά δείχνουν το δρόμο στην Ιατρική

Scientific American

Δουλεύοντας στο παρασκήνιο, ο λογισμός είναι ο αφανής ήρωας στη σύγχρονη καθημερινότητα των ανθρώπων. Χρησιμοποιώντας τις ικανότητες πρόβλεψης των διαφορικών εξισώσεων, ο άνθρωπος έχει καταφέρει να αλλάξει τον κόσμο. Είναι χαρακτηριστικός ο υποστηρικτικός ρόλος που έπαιξε ο διαφορικός λογισμός στον αγώνα της ιατρικής ενάντια στον ιό του AIDS, τον HIV.
Οταν εμφανίστηκε στο προσκήνιο ο ιός του AIDS, τη δεκαετία του 1980, σάρωνε τις ζωές εκατοντάδων χιλιάδων ανθρώπων παγκοσμίως κάθε χρόνο αδυνατίζοντας το ανοσοποιητικό τους σύστημα και κάνοντας δυνάμει θανατηφόρα ακόμη και κάποια τυχαία ιογενή ή βακτηριακή λοίμωξη. Καμία θεραπεία δεν διαφαινόταν στον ορίζοντα. Η βασική έρευνα είχε δείξει ότι ευθυνόταν ο ρετροϊός HIV, που στόχευε τα βοηθητικά κύτταρα Τ του ανοσοποιητικού συστήματος, χρησιμοποιώντας τα για να αναπαράγει χιλιάδες αντίγραφά του. Τα αντίγραφα του ιού έμπαιναν στην κυκλοφορία του αίματος και άλλων σωματικών υγρών, μολύνοντας κι άλλα κύτταρα Τ σε κάθε σημείο του σώματος. Τα υπόλοιπα στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος επιτίθονταν στα μολυσμένα κύτταρα Τ, καταστρέφοντας ένα στοιχείο - κλειδί του ίδιου του ανοσοποιητικού.
Το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε ενάντια στον HIV το 1987 επιβράδυνε την αναπαραγωγή του παρεμβαίνοντας στη διαδικασία, αλλά δεν ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικό και ο ιός σε πολλούς ασθενείς αποκτούσε ανθεκτικότητα σ' αυτό. Το 1994 εμφανίστηκε μια άλλη κατηγορία φαρμάκων, οι παρεμποδιστές πρωτεάσης, που εμπόδιζαν την ωρίμανση των ιών, έτσι που να μην μπορούν να μολύνουν κύτταρα Τ. Δεν ήταν θεραπεία, αλλά βοήθησαν σημαντικά. Λίγο μετά την εμφάνιση αυτής της νέας κατηγορίας φαρμάκων για το AIDS, δύο ομάδες ερευνητών, με επικεφαλής τον Ντέιβιντ Χο (φυσικό του Caltech) και τον Αλαν Πέρελσον (μαθηματικό ανοσιολόγο) συνεργάστηκαν σε μια μελέτη που άλλαξε τον τρόπο που οι γιατροί έβλεπαν τον ιό HIV και οδήγησε σε ριζικά διαφορετικό τρόπο αντιμετώπισής του.

Ανεξήγητη «νηνεμία»

Το AIDS χωρίς θεραπευτική αγωγή έχει τρία στάδια: Το οξύ αρχικό στάδιο διάρκειας μερικών βδομάδων, ένα μακρύ στάδιο χωρίς συμπτώματα, που μπορεί να διαρκέσει έως και 10 χρόνια και το τελικό στάδιο. Στο αρχικό στάδιο καταρρέει ο αριθμός των βοηθητικών κυττάρων Τ, που είναι γνωστά και ως κύτταρα CD4. Ταυτόχρονα, το ιικό φορτίο (ο αριθμός των αντιγράφων του ιού στο αίμα) αυξάνεται κατακόρυφα, μέχρι που το ανοσοποιητικό σύστημα να αρχίσει να καταπολεμά τη μόλυνση. Τότε τα συμπτώματα - σαν της γρίππης - παύουν και ο ασθενής νιώθει καλύτερα. Στο δεύτερο στάδιο το ιικό φορτίο σταθεροποιείται για χρόνια, ενώ ο χαμηλός αριθμός κυττάρων CD4 συνεχίζει να μειώνεται αργά, αλλά σταθερά. Στο τρίτο στάδιο, ο αριθμός των κυττάρων CD4 πέφτει εκ νέου απότομα και το ιικό φορτίο αυξάνεται και πάλι κατακόρυφα.
Κανείς δεν μπορούσε να εξηγήσει τι συνέβαινε στο δεύτερο στάδιο της φαινομενικής νηνεμίας. Εμπαινε ο HIV σε κάποια «χειμερία νάρκη»; Στη μελέτη του 1995, ο Χο και ο Πέρελσον χορήγησαν σε ασθενείς που βρίσκονταν στο δεύτερο στάδιο παρεμποδιστές πρωτεάσης, όχι στο πλαίσιο θεραπείας, αλλά για να διαταράξουν την ισορροπία μέσα στον οργανισμό τους και να παρακολουθήσουν τη δυναμική του ανοσοποιητικού καθώς καταπολεμούσε τον HIV. Διαπίστωσαν ότι με τη λήψη του φαρμάκου, ο αριθμός των ιών έπεφτε εκθετικά. Ο ρυθμός μείωσής τους ήταν εντυπωσιακός: Υποδιπλασιαζόταν κάθε δύο μέρες.

Λογισμός

Ο διαφορικός λογισμός επέτρεψε στον Πέρελσον και τον Χο να κατασκευάσουν μαθηματικό μοντέλο αυτής της μείωσης και να εξάγουν τα απρόσμενα συμπεράσματα απ' αυτό. Ορίζοντας ως dV τη μεταβολή του ιικού φορτίου V μέσα στο στοιχειώδη χρόνο dt και με δεδομένο ότι ένα σταθερό κλάσμα του αριθμού των ιών καθαριζόταν από το ανοσοποιητικό κάθε μέρα, σχημάτισαν τη διαφορική εξίσωση: dV/V=-c dt. Η σταθερά c έκφραζε το κλάσμα του ιικού φορτίου. Λύνοντας την εξίσωση για να υπολογίσουν το ιικό φορτίο ως συνάρτηση του χρόνου βρήκαν ότι: V(t)=V₀e^-ct, όπου V₀ το αρχικό ιικό φορτίο και e η βάση των φυσικών λογαρίθμων (2,71828...). Προσαρμόζοντας την καμπύλη που παριστάνει αυτή η εξίσωση στα πειραματικά δεδομένα που είχαν συλλέξει, μπόρεσαν να υπολογίσουν τη σταθερά c. Η λύση αυτή επιβεβαιώνει ότι με τη χορήγηση του φαρμάκου, το ιικό φορτίο μειώνεται εκθετικά με βάση το χρόνο.
Ο ρυθμός μείωσης του ιικού φορτίου μπορεί να δοθεί με τη μορφή παραγώγου ως: dV/dt = -cV. Οσο πιο μικρό είναι το V (το ιικό φορτίο), τόσο μικρότερος γίνεται ο ρυθμός μείωσής του, όπως ένας νεροχύτης που αδειάζει όλο και πιο αργά όσο απομακρύνεται μέσω της αποχέτευσης μέρος του νερού που περιέχει. Στη συνέχεια, ο Χο και ο Πέρελσον μοντελοποίησαν τον ρυθμό μεταβολής του ιικού φορτίου πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου, ως: dV/dt = P - cV, όπου P είναι ο ρυθμός παραγωγής νέων αντιγράφων ιών. Στη δεύτερη - χωρίς συμπτώματα - φάση του AIDS, οι ιοί πρέπει να παράγονται με τον ίδιο ρυθμό που καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό, ή στην αναλογία με τον νεροχύτη, το νερό από τη βρύση συμπληρώνει το νερό που φεύγει από την αποχέτευση. Σε αυτήν την ισορροπία dV/dt είναι μηδέν, οπότε P = cV.
Οι δύο ερευνητές χρησιμοποίησαν την απλή τελευταία εξίσωση για να υπολογίσουν ένα κρίσιμο μέγεθος, που κανείς δεν είχε καταφέρει να υπολογίσει: Τον αριθμό των ιών που εκκαθαρίζονται από το ανοσοποιητικό καθημερινά. Αποδείχτηκε ότι επρόκειτο για ένα δισεκατομμύριο ιούς τη μέρα, απόδειξη του τιτάνιου αγώνα που πραγματοποιούσε το ανοσοποιητικό σύστημα στην ασυμπτωματική φάση.

Τριπλή θεραπευτική αγωγή

Πραγματοποιώντας νέα πειράματα και βελτιώνοντας το μαθηματικό μοντέλο τους παραπέρα, ώστε να περιλαμβάνει και τη μεταβολή του αριθμού των βοηθητικών κυττάρων Τ, οι Χο και Πέρελσον υπολόγισαν ως ακριβέστερη τιμή τα 10 δισεκατομμύρια ιούς τη μέρα, ενώ η ζωή των μολυσμένων κυττάρων Τ δεν ξεπερνούσε τις δύο μέρες. Η συνειδητοποίηση του μεγέθους της πάλης του ανοσοποιητικού στην ήρεμη φάση του AIDS οδήγησε τους γιατρούς να κάνουν στροφή 180 μοιρών στη θεραπεία που χορηγούσαν. Ενώ έως τότε περίμεναν να ξεκινήσει η τρίτη φάση για να δώσουν αντιικά φάρμακα, ώστε να μην έχει ήδη αποκτήσει ανθεκτικότητα σε αυτά ο ιός, γνωρίζοντας πια πως ο HIV κάθε άλλο παρά βρισκόταν σε «χειμερία νάρκη», άρχισαν να δίνουν βοήθεια στο ανοσοποιητικό με τη μορφή φαρμάκων όσο νωρίτερα μπορούσαν. Ομως ένα φάρμακο δεν αρκούσε.
Τα μαθηματικά του Πέρελσον έδειξαν ότι με βάση τον ρυθμό μετάλλαξης του HIV, το μέγεθος του γονιδιώματός του και τον αριθμό των ιών που παράγονταν κάθε μέρα, μέσα σε αυτό το χρονικό διάστημα θα είχε σημειωθεί μετάλλαξη σε καθένα από τα γενετικά «γράμματα» του γονιδιώματος προσφέροντας πιθανότατα ανθεκτικότητα στον ιό. Η ταυτόχρονη χορήγηση δύο διαφορετικών φαρμάκων βελτίωνε τα πράγματα, αλλά και πάλι μέσα στη μέρα μπορούσαν να γίνουν αρκετές διπλές μεταλλάξεις. Αντίθετα, η ταυτόχρονη χορήγηση τριών φαρμάκων ήταν δύσκολο να αντιμετωπιστεί από τον HIV, καθώς η πιθανότητα τριπλής μετάλλαξης ανθεκτικότητας και προς τα τρία φάρμακα ήταν μόλις μία στα δέκα εκατομμύρια.
Ο διαφορικός λογισμός που οδήγησε στην τριπλή συνδυαστική θεραπευτική αγωγή του AIDS δεν θεράπευσε από τον HIV. Μετέτρεψε όμως έναν θανατηφόρο ιό σε μια χρόνια διαχειρίσιμη ασθένεια, τουλάχιστον για όσους έχουν πρόσβαση σε αυτήν τη θεραπεία.

Επιμέλεια:
Σταύρος ΞΕΝΙΚΟΥΔΑΚΗΣ
Πηγή: «Scientific American»