Με όπλο το RNA ενάντια στην ηπατίτιδα C και τον ιό «Εμπολα»!

Με όπλο το RNA ενάντια στην ηπατίτιδα C και τον ιό «Εμπολα»!

Επί δεκαετίες οι πρωταγωνιστές στη μοριακή βιολογία είναι το DNA (δεσοξυριβονουκλεϊκό οξύ), που αποθηκεύει το γενετικό κώδικα και οι πρωτεΐνες, μέσω των οποίων εκφράζονται τα γονίδια και επιδρούν στην ανάπτυξη και λειτουργία του οργανισμού. Ανακαλύψεις πρωτεϊνών οδήγησαν σε τέτοιες ιατρικές προόδους, όπως η συνθετική ινσουλίνη, η ιντερφερόνη και τα αντικαρκινικά φάρμακα νέας γενιάς. Η γονιδιακή θεραπεία, χρησιμοποιώντας τροποποιημένα τμήματα DNA, έχει κάνει σημαντικές προόδους ενάντια στην αιμοφιλία, την κληρονομική τυφλότητα και άλλες ασθένειες, που μέχρι τώρα ήταν αδύνατο να ξετυλίξουμε το κουβάρι τους.

Το παραγνωρισμένο

Παραγνωρισμένο σε αυτήν την πορεία ιατρικής προόδου ήταν ένα τρίτο είδος βιομορίου: το RNA (ριβονουκλεϊνικό οξύ). Οπως ο πιο διάσημος αδερφός του, το RNA περιέχει γενετική πληροφορία, αλλά είναι λιγότερο σταθερό χημικά σε σχέση με το DNA και συχνά καταστρέφεται από τα ένζυμα μέσα στο ταραχώδες περιβάλλον του κυτταροπλάσματος. Αν και οι επιστήμονες γνώριζαν εδώ και πολύ καιρό ότι το RNA συνδέεται άμεσα σε κάποια φάση με οποιαδήποτε κυτταρική διαδικασία, του έδιναν ωστόσο έναν απλό υποστηρικτικό ρόλο, πάντα στη σκιά του DNA και των πρωτεϊνών, ως μόριο μεταφορέας μηνυμάτων, συντονιστής για τις προμήθειες και επιστάτης. Ομως, στο τέλος του 20ού αιώνα, οι επιστήμονες ανακάλυψαν νέες μορφές RNA που κάθε άλλο παρά έπαιζαν το ρόλο του επιστάτη. Αντίθετα, αυτά τα μόρια ασκούσαν εκπληκτικά μεγάλο βαθμό ελέγχου στη συμπεριφορά του DNA και των πρωτεϊνών, αυξάνοντας ή μειώνοντας τη δραστηριότητά τους. Χρησιμοποιώντας αυτά τα είδη RNA οι επιστήμονες σκέφτηκαν ότι ίσως μπορούσαν να αναπτύξουν νέες θεραπείες για τον καρκίνο, λοιμώδεις και πολλές χρόνιες νόσους. Αν και ορισμένα από τα ευρήματα δε θα διαρκέσουν στο χρόνο, οι ερευνητές νιώθουν κυριολεκτικά σαν να ανακάλυψαν μια καινούρια ήπειρο προς εξερεύνηση και αξιοποίηση.
Τα βασικά συστατικά του DNA, η αδενίνη (A), η θυμίνη (T), η κυτοσίνη (C) και η γουανίνη (G) συναποτελούν το βασικό εγχειρίδιο για την ανάπτυξη κάθε ζωντανού πλάσματος στον πλανήτη. Και μια από τις πιο βασικές διεργασίες, για τις οποίες το DNA δίνει οδηγίες είναι η κατασκευή πρωτεϊνών. Οι πρωτεΐνες με τη σειρά τους δίνουν στα κύτταρα την τρισδιάστατη δομή τους και τους επιτρέπουν να πραγματοποιούν πολλές λειτουργίες. Προσφέρουν τη λαμπερή επιδερμίδα της νιότης και την αντοχή της καρδιάς για μια ζωή. Ενεργοποιούν και απενεργοποιούν το DNA ανάλογα με τις αλλαγές στο περιβάλλον, ρυθμίζοντας πόσο αποτελεσματικά τα κύτταρα χρησιμοποιούν τα σάκχαρα, αλλά και την ικανότητα των νευρώνων να στέλνουν σήματα ο ένας στον άλλο μέσα στον εγκέφαλο. Το μεγαλύτερο μέρος των σημερινών φαρμάκων, από την ασπιρίνη έως το πιο σύγχρονο, λειτουργούν επηρεάζοντας πρωτεΐνες, είτε μπλοκάροντας τη λειτουργία τους, είτε μεταβάλλοντας την ποσότητα που παράγεται.

«Απιαστες» πρωτεΐνες

Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν έχουν μπορέσει να βρουν ή να αναπτύξουν φάρμακα που να επηρεάζουν όλες τις πρωτεΐνες θεραπευτικού ενδιαφέροντος. Τα περισσότερα φάρμακα αποτελούνται από μικρά μόρια ικανά να επιβιώσουν μετά την κατάποση και την πλεύση στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Οταν απορροφηθούν από το πεπτικό σύστημα, πρέπει να ταιριάξουν στις ακριβείς θέσεις μέσα στις πρωτεΐνες που στοχεύουν, όπως το κλειδί ταιριάζει στην κλειδαριά. Υπάρχουν, όμως, πρωτεΐνες στις οποίες δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί αυτή η προσέγγιση. Οι πρωτεΐνες αυτές «θάβουν» τα ενεργά τους τμήματα βαθιά μέσα σε στενά κανάλια, ή σε άλλες περιπτώσεις δεν έχουν ενεργά τμήματα, καθώς αποτελούν μέρος του εσωτερικού σκελετού του κυττάρου.
Αυτά τα εμπόδια προσπαθούν να υπερπηδήσουν οι νέες θεραπείες με RNA, αν και ο τρόπος που μπορούν να το πετύχουν δεν ήταν σαφής μέχρι πρόσφατα. Οπως ήξεραν από καιρό οι βιολόγοι, το RNA λειτουργεί ως ταλαντούχος μεσολαβητής, αντιγραφέας και μεταφραστής των οδηγιών του DNA σε συμπληρωματικές ακολουθίες (ταιριάζοντας π.χ. κάθε C με ένα G), μετατρέποντας στη συνέχεια αυτόν τον κώδικα σε τρισδιάστατες πρωτεΐνες. Ομως το RNA μπορεί να κάνει πολύ περισσότερα.

Μικρά, αλλά δυναμικά

Οι βάσεις για τη θεραπευτική αξιοποίηση του RNA μπήκαν το 1993, με την ταυτοποίηση των πρώτων μικροRNA. Αυτά τα ασυνήθιστα μικρά μόρια RNA προσδένονται σε μόρια αγγελιαφόρου RNA (mRNA), εμποδίζοντας τα ριβοσώματα να συνθέσουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (αυτή της οποίας τα χαρακτηριστικά περιέχει το mRNA). Τα κύτταρα προφανώς χρησιμοποιούν τα μικροRNA για να συντονίσουν το πρόγραμμα παραγωγής πολλών πρωτεϊνών, ιδιαίτερα στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης ενός οργανισμού. Πέντε χρόνια αργότερα, οι ερευνητές έκαναν μια άλλη σημαντική πρόοδο (που το 2006 τιμήθηκε με βραβείο Νόμπελ), όταν απέδειξαν ότι διαφορετικά μικρά μόρια RNA εμποδίζουν αποτελεσματικά τη μετάφραση ενός γονιδίου σε πρωτεΐνη, κόβοντας σε κομμάτια το mRNA.
Η παρεμπόδιση της λειτουργίας του mRNA από μικρά μόρια RNA ονομάστηκε RNAi (παρεμβολή RNA) και τα μόρια που την προκαλούν siRNA (μικρό παρεμβαίνον RNA). Οι επιστήμονες δεν άργησαν να καταλάβουν ότι ίσως μπορούσαν να επιδράσουν σε πρωτεΐνες στις οποίες δεν είχαν έως τότε πρόσβαση, αν μετέφεραν τη δράση του siRNA ένα στάδιο πιο πάνω, στην κατασκευή της πρωτεΐνης από το RNA. Μέχρι σήμερα, έχουν γίνει εκατοντάδες πειραματικές μελέτες στη βάση κλινικών δοκιμών, που αφορούν τη διάγνωση ή θεραπεία προβλημάτων από τον αυτισμό έως τον καρκίνο του δέρματος. Ανάμεσα στις πιο ελπιδοφόρες θεραπείες είναι για τον ιό «Εμπολα», έναν εξαιρετικά θανατηφόρο παθογόνο, αλλά και θεραπεία για την ηπατίτιδα C, που έχει μολύνει 150 εκατομμύρια ανθρώπους στον κόσμο και αποτελεί βασική αιτία για την εμφάνιση καρκίνου στο συκώτι.

Μόρια «διπλοί πράκτορες»

Πέρα από τις θεραπείες που βασίζονται στο μικροRNA ή το siRNA, μια άλλη γενιά θεραπειών ενδέχεται να είναι κρυμμένη πίσω από την επόμενη γωνία της διαδρομής στο νέο μαγικό κόσμο του RNA. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις αυτού του είδους χαρακτηρίζονται ως θεραπείες CRISPR (από τα αρχικά της ονομασίας μικρών ακολουθιών DNA που επαναλαμβάνονται με τακτικό τρόπο μέσα στο γενετικό κώδικα βακτηρίων και άρχαιων (αρχαίοι μονοκύτταροι οργανισμοί σαν τα βακτήρια). Αυτές οι παράξενες ακολουθίες αλληλεπιδρούν με ειδικές πρωτεΐνες συσχετιζόμενες με καθεμιά, που ονομάζονται πρωτεΐνες Cas.
Μαζί οι CRISPR και οι Cas σχηματίζουν μια μορφή μικροβιακής άμυνας απέναντι στους ιούς. Οι πρωτεΐνες καθοδηγούνται για να κόψουν το DNA του ιού στα δύο από κατάλληλα συμπληρωματικά τμήματα RNA που προσδιορίζουν το τρωτό σημείο. Τα κύτταρα των μικροβίων δανείζονται αυτά τα τμήματα RNA από τους ιούς που τους επιτίθενται, μετατρέποντάς τα σε διπλούς πράκτορες, για να οδηγήσουν τις πρωτεΐνες Cas εκεί που πρέπει. Κατασκευάζοντας κατάλληλα τμήματα RNA οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτό το μικροβιακό μηχανισμό, για να επεμβαίνουν στο DNA των ανθρώπινων κυττάρων ακριβώς στο σημείο που θέλουν, είτε για να ακυρώσουν κάποιο γονίδιο, είτε για να το τροποποιήσουν. Αρκετοί εκτιμούν ότι αυτή η τεχνική δε θα αργήσει να επιτρέψει ένα είδος γενετικής μικροχειρουργικής στο DNA, ανοίγοντας δρόμους αντιμετώπισης νόσων που έως τώρα ήταν θεραπευτικά απροσπέλαστες.

Επιμέλεια:
Σταύρος ΞΕΝΙΚΟΥΔΑΚΗΣ
Πηγή: «Scientific American»